在此，我們舉例說明了一種新設(shè)計的喹唑啉反應(yīng)在化學(xué)轉(zhuǎn)化方面的可持續(xù)性執(zhí)行過程。包括納米級合成、深入的化學(xué)空間探索、從毫克到 10 克的 6 個數(shù)量級的可擴展性（通過同時改變四類構(gòu)建單元實現(xiàn)）的重新合成。此方法的優(yōu)點包括簡單易行的一步流程、溫和的反應(yīng)條件以及通過獲取眾多可用的構(gòu)建單元能夠進入非常大的化學(xué)空間。通過納升級分液裝置，以自動化方式產(chǎn)生了超過千種衍生物。除此之外，還大大減少了合成工作量、試劑、溶劑、玻璃和塑料的消耗，降低了能耗。

多組分反應(yīng)化學(xué)基于原子經(jīng)濟性、步驟預(yù)防、收斂性等原則，長期以來一直被認為接近“完美”的綠色化學(xué)，并且最近在這方面也進行了相關(guān)綜述。它已經(jīng)反復(fù)證明，通過在目標(biāo)合成中引入多組分反應(yīng)（MCR），可以顯著減少總的步驟數(shù)量，同時提高產(chǎn)率。最典型的例子是奧魯?shù)热送ㄟ^合成這種復(fù)雜的肽模擬物化合物所實現(xiàn)的特雷普維拉丙肝抑制劑的合成過程。在這種復(fù)雜肽模擬物化合物的合成中引入兩個 MCR 步驟，使長達 20 步的工業(yè)合成縮短了約 50%。在此，我們以示例的形式展示了一種基于若干主要可持續(xù)性原則的新反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、范圍和局限性研究，該反應(yīng)可生成基于喹唑啉骨架的小分子。

圖1 總體研究設(shè)計。（A）中周期合成的設(shè)計以及意外形成高取代喹唑啉類化合物；（B）化合物 H17 的晶體結(jié)構(gòu)；（C）藥物及天然產(chǎn)物中的喹唑啉基團；（D）本研究設(shè)計中所采用的可持續(xù)性原則。

先前我們利用聲學(xué)分配噴射技術(shù)（ADE）實現(xiàn)不同骨架的納升級合成，但 ADE 的一個缺點是其溶劑兼容性有限，Ugi 反應(yīng)更傾向于在低沸點醇類中進行，這在某種程度上限制了有機化學(xué)反應(yīng)的進行。因此，我們評估了一系列其他與更廣泛揮發(fā)性溶劑兼容的納升級分配技術(shù)，比如I.DOT，它主要應(yīng)用于分析和生物學(xué)問題（圖3 A-D）。在裝有底面有小孔的 96 孔微升板的 96 孔或 384 孔或更高格式的目標(biāo)板上，形成一個具有高度精確性的納升滴體，并將其釋放到任何目標(biāo)板中（96 孔、384 孔或更高格式）。I.DOT 源板位于目標(biāo)板上方，目標(biāo)板在下方移動。每個單獨的源孔都可以向目標(biāo)板上的每個孔分配不同的且精確的體積。在一次分液操作中，可以使用 96 種不同的液體。

這種方法使得在化學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)高效組合注液成為可能。通過每秒最多 400 次的脈沖輸出，可以實現(xiàn)更大的注液量。與 ADE 系統(tǒng)一樣，該平臺是接觸式操作的，但具有可持續(xù)性，因為它避免了使用塑料吸頭。通過使用內(nèi)部編寫的軟件，我們在 384 孔板中通過在每個目標(biāo)板孔中組合三個構(gòu)建模塊來合成非組合式庫。

圖2 用于合成喹唑啉骨架的三種成分，置于I.DOT 96孔源板中。

圖3 納升級合成一系列喹唑啉化合物。（A）I-DOT 納升級分液系統(tǒng)。（B）“即時按需滴注技術(shù)”（I-DOT）采用非接觸式、基于壓力的分配技術(shù)。在底部帶有小孔的 96 孔微升板頂部施加一個明確的壓力脈沖，即在每個孔中形成一個高度精確的納升液滴，并將其釋放到任何目標(biāo)板中。（C）I.DOT的 96 孔源板。（D）一個 384 孔聚丙烯目標(biāo)板。（E）基于質(zhì)譜分析的代表 384 孔板的熱圖。（F） 384 孔板整體合成成功的餅狀圖。

將三種起始材料類別的構(gòu)建單元填充到 384 孔板中所需的時間不到 20 分鐘。反應(yīng)在室溫下進行 24 小時，通過密封板并將其放置在搖床上完成。然后將培養(yǎng)皿拆封，并粗制混合物注入質(zhì)譜儀中，對培養(yǎng)基進行分析。

利用內(nèi)部編寫的軟件，對原始的質(zhì)譜數(shù)據(jù)進行分析，以確定是否存在反應(yīng)產(chǎn)物。采用了定性的三色分類器：藍色表示沒有反應(yīng)產(chǎn)物，黃色表示少量產(chǎn)物生成，綠色表示大量產(chǎn)物生成。如圖 3F 所示的典型分析結(jié)果表明，39%為大量產(chǎn)物生成，34%為少量產(chǎn)物生成，27%為失敗反應(yīng)。總共填充了三個 384 孔板，從而產(chǎn)生了 1152 次反應(yīng)。所使用的構(gòu)建模塊遠遠超出了通常在新反應(yīng)和支架報告中所使用的范圍。

I.DOT能將超過 1000 次反應(yīng)在短時間內(nèi)以自動化的方式在多個 384 孔板中完成。其納升級合成和無槍頭特性還進一步降低了合成化學(xué)的足跡。自動化方面提高了實驗安全性，因為化學(xué)家與危險化學(xué)品的接觸減少了。納升級反應(yīng)的可擴展性通過在一般良好的至非常好的產(chǎn)率下在毫米摩爾規(guī)模上重新合成 15 種喹唑啉化合物得以證明。