在此，我們舉例說明了一種新設計的喹唑啉反應在化學轉化方面的可持續性執行過程。包括納米級合成、深入的化學空間探索、從毫克到 10 克的 6 個數量級的可擴展性（通過同時改變四類構建單元實現）的重新合成。此方法的優點包括簡單易行的一步流程、溫和的反應條件以及通過獲取眾多可用的構建單元能夠進入非常大的化學空間。通過納升級分液裝置，以自動化方式產生了超過千種衍生物。除此之外，還大大減少了合成工作量、試劑、溶劑、玻璃和塑料的消耗，降低了能耗。

多組分反應化學基于原子經濟性、步驟預防、收斂性等原則，長期以來一直被認為接近“完美”的綠色化學，并且最近在這方面也進行了相關綜述。它已經反復證明，通過在目標合成中引入多組分反應（MCR），可以顯著減少總的步驟數量，同時提高產率。最典型的例子是奧魯等人通過合成這種復雜的肽模擬物化合物所實現的特雷普維拉丙肝抑制劑的合成過程。在這種復雜肽模擬物化合物的合成中引入兩個 MCR 步驟，使長達 20 步的工業合成縮短了約 50%。在此，我們以示例的形式展示了一種基于若干主要可持續性原則的新反應的發現、范圍和局限性研究，該反應可生成基于喹唑啉骨架的小分子。

圖1 總體研究設計。（A）中周期合成的設計以及意外形成高取代喹唑啉類化合物；（B）化合物 H17 的晶體結構；（C）藥物及天然產物中的喹唑啉基團；（D）本研究設計中所采用的可持續性原則。

先前我們利用聲學分配噴射技術（ADE）實現不同骨架的納升級合成，但 ADE 的一個缺點是其溶劑兼容性有限，Ugi 反應更傾向于在低沸點醇類中進行，這在某種程度上限制了有機化學反應的進行。因此，我們評估了一系列其他與更廣泛揮發性溶劑兼容的納升級分配技術，比如I.DOT，它主要應用于分析和生物學問題（圖3 A-D）。在裝有底面有小孔的 96 孔微升板的 96 孔或 384 孔或更高格式的目標板上，形成一個具有高度精確性的納升滴體，并將其釋放到任何目標板中（96 孔、384 孔或更高格式）。I.DOT 源板位于目標板上方，目標板在下方移動。每個單獨的源孔都可以向目標板上的每個孔分配不同的且精確的體積。在一次分液操作中，可以使用 96 種不同的液體。

這種方法使得在化學領域實現高效組合注液成為可能。通過每秒最多 400 次的脈沖輸出，可以實現更大的注液量。與 ADE 系統一樣，該平臺是接觸式操作的，但具有可持續性，因為它避免了使用塑料吸頭。通過使用內部編寫的軟件，我們在 384 孔板中通過在每個目標板孔中組合三個構建模塊來合成非組合式庫。

圖2 用于合成喹唑啉骨架的三種成分，置于I.DOT 96孔源板中。

圖3 納升級合成一系列喹唑啉化合物。（A）I-DOT 納升級分液系統。（B）“即時按需滴注技術”（I-DOT）采用非接觸式、基于壓力的分配技術。在底部帶有小孔的 96 孔微升板頂部施加一個明確的壓力脈沖，即在每個孔中形成一個高度精確的納升液滴，并將其釋放到任何目標板中。（C）I.DOT的 96 孔源板。（D）一個 384 孔聚丙烯目標板。（E）基于質譜分析的代表 384 孔板的熱圖。（F） 384 孔板整體合成成功的餅狀圖。

將三種起始材料類別的構建單元填充到 384 孔板中所需的時間不到 20 分鐘。反應在室溫下進行 24 小時，通過密封板并將其放置在搖床上完成。然后將培養皿拆封，并粗制混合物注入質譜儀中，對培養基進行分析。

利用內部編寫的軟件，對原始的質譜數據進行分析，以確定是否存在反應產物。采用了定性的三色分類器：藍色表示沒有反應產物，黃色表示少量產物生成，綠色表示大量產物生成。如圖 3F 所示的典型分析結果表明，39%為大量產物生成，34%為少量產物生成，27%為失敗反應。總共填充了三個 384 孔板，從而產生了 1152 次反應。所使用的構建模塊遠遠超出了通常在新反應和支架報告中所使用的范圍。

I.DOT能將超過 1000 次反應在短時間內以自動化的方式在多個 384 孔板中完成。其納升級合成和無槍頭特性還進一步降低了合成化學的足跡。自動化方面提高了實驗安全性，因為化學家與危險化學品的接觸減少了。納升級反應的可擴展性通過在一般良好的至非常好的產率下在毫米摩爾規模上重新合成 15 種喹唑啉化合物得以證明。